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专家观点
2020-11-13
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本文汇总近年来真实世界数据研究证据（RWE，real-world evidence）在癌症诊疗中的应用，以下根据实例进行探讨。
RWE，以既往的电子病历的形式，可以用来合成临床试验的参照臂。
例如， Bavencio / Avelumab巴文西亚 / 阿维鲁单抗是PD-L1抗体 / 免疫检查点抑制剂。2017年，美国药监局FDA给予加速批准，欧洲药监局EMA给予有条件批准，批准了阿维鲁单抗用来治疗默克尔细胞癌（MCC，是一种罕见而恶性的肿瘤）。这两项批准是基于一个单臂、无盲的Ⅱ期临床试验 （NCT02155647）【1】。临床试验参照臂的数据，来自于McKesson iKnowMed的电子病历和德国的病案注册表，并被作为研究自然病史的指导 【2】。
再举个例子，博纳吐单抗（Blincyto）是靶向 CD3 和 CD19 的双抗，能够把免疫T细胞引导至带有CD19 抗原的癌症细胞上。2014年和2015年，美国药监局FDA和欧洲药监局EMA分别给予其加速批准，批准了博纳吐单抗用来治疗费城染色体阴性的急性淋巴细胞白血病 （ALL，一种罕见的血液癌症）【3-5】。这两项批准是基于一个单臂、无盲的Ⅱ期临床试验。临床试验参照臂的数据，来自于采用当时标准疗法的以往病历【2】。
RWE，以真实世界研究文献的形式，可以用来合成临床试验的历史参照组。
例如，吉列德公司的CAR-T 细胞治疗新药 Yescarta用于三线或三线以后治疗顽固性弥漫性大B细胞淋巴瘤，于2017年获批于FDA 【6-7】。其依据的临床试验为单臂，使用的历史参照组由真实世界研究文献合成【2】。
RWE，以电子病历和上市后的监督报告的形式， 可以用来扩展上市药物的新适应症。
辉瑞的Ibrance 原用于女性乳腺癌，然而电子病历和上市后的监督报告显示：Ibrance 用于男性乳腺癌同样安全有效【2】。由此，该药的男性乳腺癌于2019年获批于FDA【8】。
RWE，可以用来研究生物标记物与地区的癌症用药习惯。
例如，Michael S Leapman等人【9】研究的问题是：在2011-2018 年间，生物标记物 PD-L1 的表达水平是否可以为晚期非小细胞肺癌 （NSCLC）病人接受免疫检查点抑制剂提供指导？
该研究的方法是利用美国的电子病历，提取匿名化的45，631名晚期NSCLC病人的数据，进行回顾性队列分析。
该真实世界研究的看点和结论是：在此病人群体中，
PD-L1 表达的检测从2015年7.2%上升至2018年73.2%。
约84%的PD-L1 高表达病人，40%低表达病人，33%无表达病人和33%未检测PD-L1表达的病人，接受了免疫检查点抑制剂的一线治疗。各表达水平的病人的用药比例呈持续上升趋势。
这里有趣的相关历史背景是：Keytruda 于2016 年获批美国药监局FDA用于一线治疗PD-L1 的高表达 （≥ 50%）NSCLC 病人，继而2017年又获得加速批准，与化疗联用治疗所有非鳞状NSCLC （无需考虑PD-L1 的表达水平）。
然而，在2017年Keytruda的批准之前，已经有不少病例属于超适应症用药，即未按照FDA批准的适应症要求考虑PD-L1 的表达水平。这说明：现实的临床用药部分依据于当时的临床证据和医生的判断，而不是基于当时政府监管部门已经批准的适应症。
RWE，可以用来探讨生物标记物对疗效的预测是否在不同病理学群体中存在不同。
例如，Deborah Blythe Doroshow等人【10】研究的问题是：在2011-2019 年间，PD-L1 的肿瘤表达百分比能否在接受Keytruda （pembrolizumab）一线治疗的鳞癌型和非鳞癌型的晚期非小细胞肺癌 （NSCLC）病人中，作为总体存活率（OS）的预见性生物标记物？
研究的方法是利用Flatiron Health 适宜的1560个病历，按PD-L1 的肿瘤表达百分比，50%或以上认为高表达，50% 以下认为低表达，比较鳞癌病理型与非鳞癌病理型的总体存活率（OS）。
该真实世界研究的看点和结论是：在非鳞癌型病人群体中，PD-L1的肿瘤高表达预示更长的总体存活率。然而，这种预示关系在鳞癌型病人群体中不存在。因此RWE证明PD-L1 可能不适合为鳞癌型非小细胞肺癌病人接受免疫检查点抑制剂提供疗效预测。
RWE，可以用来研究不同抗癌药物对同一病人群体的不同药效。
例如，Daniel Simmons等人【11】研究的问题是：虽然美国国家综合癌症网络NCCN建议有表皮生长因子受体突变（EGFRm）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者优先选择一线使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如替尼类），很多病人仍然优先选择了免疫检查点抑制剂或化疗，那么哪一种疗法在真实世界中疗效更优？
该研究利用了Flatiron Health 2017-2018年间适宜的593个病历，得到的结论是：在 EGFRm NSCLC病人中，使用TKI类药的病人死亡/停药/换药的比率，明显小于优先选择使用了免疫检查点抑制剂或化疗的病人。因此，RWE证明，NCCN的用药指南是正确的。
RWE，可以用来探讨不同药物在同一病人群体中的不同药效。
例如，三个靶向于 PD-1/L1 的药物，atezolizumab (Tecentriq), nivolumab （Opdivo）, 和pembrolizumab （Keytruda）已获批用于二线治疗尿路上皮癌，然而，至今没有临床试验直接比较三种药物的药效。由此，Umang Swami等人【12】使用Flatiron Health的电子病历，从2016 至2019年间，抽取703例使用以上三种药物的病人进行比较。结果显示：中位存活时间为6.4-8.5个月，三种药物药效相似。该真实世界研究的结果，与以往的荟萃多项临床试验的综合分析（meta-analysis）【13】吻合。
RWE，可以用来研究同类药物在不同生理状况的病人群体的不同疗效。
例如，Susan Spillane等人【14】研究了接受（同类的）免疫检查点抑制剂治疗的晚期黑色素瘤病人因为其起始肝肾功能的不同，得到的疗效也不同。该回顾性研究使用了2011-2018年间美国的电子病历。
这项真实世界研究发现： 起始肝肾功能正常的晚期黑色素瘤病人，在接受免疫检查点抑制剂治疗的90天内，有4.6%出现肾功能损害，7.4%出现肝功能损害，这两种器官损害与接受联用的免疫检查点抑制剂治疗相关，且出现概率与既往的临床试验相似。另外，起始肝肾功能正常的瘤病人，相比于起始肝肾功能异常的病人组，获得了更好的临床疗效。
由此可见，RWE在癌症诊疗中用途广泛，这一领域的研究应该进一步深入。
引用文献如下：
【1】https://www.merckgroup.com/en/news/bavencio‐ec‐approval‐2017‐09‐20.html
【2】Trial designs using real-world data: The changing landscape of the regulatory approval process. Elodie Baumfeld Andre et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020 Oct;29(10):1201- 1212. doi: 10.1002/pds.4932. Epub 2019 Dec 10.
【3】https://www.amgen.com/media/news‐releases/2014/12/fda‐approves‐blincyto‐ blinatumomab‐immunotherapy‐for‐the‐treatment‐of‐relapsed‐or‐refractory‐bcell‐ precursoracute‐lymphoblastic‐leukemia/.
【4】Martinelli G, Boissel N, Chevallier P, et al. Complete hematologic and molecular response in adult patients with relapsed/refractory Philadelphia chromosome‐positive B‐precursor acute lymphoblastic leukemia following treatment with blinatumomab: results from a phase II, single‐ arm, multicenter study. J Clin Oncol. 2017;35(16):1795‐1802.
【5】https://www.amgen.com/media/news‐releases/2017/07/fda‐grants‐full‐approvalfor‐ blincyto‐blinatumomab‐to‐treat‐relapsed‐or‐refractory‐bcell‐precursor‐acute‐lymphoblastic‐ leukemia‐in‐adults‐and‐children/
【6】Bouchkouj N, Kasamon YL, de Claro RA, et al. FDA approval summary: axicabtagene ciloleucel for relapsed or refractory large B‐cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2018; 25:1702‐ 1708.
【7】Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T‐cell therapy in refractory large B‐cell lymphoma. N Engl J Med. 2017;377:2531‐2544.
【8】US Food and Drug Administration. Press Release Palbociclib Approved by FDA for Treatment of Male Patients With HR+/HER2- Breast Cancer. https://www.targetedonc.com/news/palbociclib-approvedby-fda-for-treatment-of-male-patients- with-hrher2-breast-cancer
【9】Association of Programmed Cell Death Ligand 1 Expression Status With Receipt of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Michael S Leapman et al. JAMA Netw Open. 2020 Jun 1;3(6):e207205. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.7205. PMID: 32511721
【10】PD-L1 tumor proportion score and clinical benefit from first-line pembrolizumab in patients with advanced nonsquamous versus squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Deborah Blythe Doroshow et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 9539-9539. ASCO
【11】Real-world outcomes among patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutated non-small cell lung cancer treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors versus immunotherapy or chemotherapy in first-line setting. Daniel Simmons et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 29_suppl (October 10, 2020) 281-281. 来自阿斯利康发表于ASCO 美国临床 肿瘤学会的2020年会的学术海报。
【12】Comparative effectiveness of second-line (2L) single-agent atezolizumab (A), nivolumab (N), and pembrolizumab (P) in patients (Pts) with locally advanced or metastatic urothelial cancer (aUC) who progressed on platinum-based systemic chemotherapy (plat-chemo): Results from a real-world dataset. Umang Swami et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 5032-5032.
【13】Programmed Death-1 or Programmed Death Ligand-1 Blockade in Patients with Platinum-resistant Metastatic Urothelial Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Scot A Niglio et al. Eur Urol. 2019 Dec;76(6):782-789. doi: 10.1016/j.eururo.2019.05.037. Epub 2019 Jun 11. PMID: 3120095
【14】Organ dysfunction in advanced melanoma patients treated with immune checkpoint inhibitors. Susan Spillane et al. Oncologist. 2020 Jul 28. doi: 10.1634/theoncologist.2020-0055. PMID: 33094874
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